Diagnostic moléculaire et banque de données de patients

Le diagnostic moléculaire, couramment appelé « analyse génétique » permet de confirmer ou exclure un diagnostic clinique. Ceci est pertinent en termes de conseils destinés aux patients concernés, et, de manière croissante aussi, en termes de possibilités thérapeutiques. Le Prof. Pascal Escher dirige le diagnostic moléculaire pour les dystrophies de la rétine à l’Hôpital de l’île de Berne et coordonne l’établissement d’une banque de données des patients en collaboration avec Retina Suisse, qui devrait devenir, dans le futur, le module Ophta du Registre suisse pour les maladies rares.

L’accord des patients pour les analyses génétiques, qui a été élaboré en commun avec Retina Suisse, est homogène pour tous les patients, car tous doivent obtenir la même information. Les questions relatives à la protection des données et au cadre juridique sont aussi expliquées de manière homogène. Les formulaires sont disponibles en allemand, français, italien, et anglais (ophthalmogenetik@insel.ch).

De très nombreux changements génétiques forment la base du diagnostic clinique de rétinite pigmentaire et, en outre des recoupements génétiques existent, avec d’autres entités telles que la dystrophie maculaire, l’amaurose congénitale de Leber, la dystrophie cônes - bâtonnets et autres dystrophies rétiniennes. Grâce aux progrès technologiques spectaculaires accomplis au cours de ces dernières années, le taux de réussite de l’analyse génétique (« cas résolus ») est de 85 % environ en cas de dystrophies de la rétine. Entre temps, le séquençage Whole Exome Sequencing (23 000 gènes, quantité d’informations de  6 Tb) est arrivé dans le diagnostic moléculaire, et utilisé en routine, mais « l’exome clinique » avec 7000 gènes, rentable, continue à être utilisé de manière standard. Pour ces séquençages à haut débit, on emploie depuis un an un appareil qui génère 6 Tb par cycle de séquençage, et se démarque des anciens appareils affichant un rendement de données de 120 Gb.

Pour l’analyse génétique, on isole l’ADN génomique des échantillons sanguins. Le sang est prélevé dans les tubes EDTA (2 – 5 ml) et peut ainsi être conservé de préférence rafraîchi pendant environ 7 jours, avant que l’échantillon ne soit traité. Pour les analyses génétiques ciblées, on peut aussi utiliser des frottis de muqueuse buccale, qui doivent être envoyés ensuite dans les meilleurs délais.

Les maculopathies de Stargardt et de type Stargardt montrent combien sont importantes les connaissances issues du diagnostic moléculaire, pour prendre en charge du mieux possible ces patients avec des phénotypes que l’on ne peut distinguer au plan clinique:

• Les patients atteints de la maladie de Stargardt autosomique récessive (STGD1), qui est provoquée par des variantes génétiques pathogènes dans le gène ABCA4, devraient absolument éviter les suppléments de vitamine A.
• Les patients atteints de la maladie de Stargardt autosomique dominante (STGD3), qui est provoquée par des variantes génétiques pathogènes dans le gène ELOVL4, peuvent être informés du risque de 50% de transmettre cette dystrophie maculaire.
• Les patients atteints de dystrophie maculaire autosomique dominante, qui est provoquée par une variante génétique pathogène spécifique dans le gène PRPH2, peuvent développer des néovascularisations choroïdiennes secondaires et une surveillance ophtalmologique est ici particulièrement importante.

Il en résulte déjà maintenant des connaissances intéressantes, comme le «paysage génétique» des dystrophies rétiniennes suisses: en complément des dystrophies rétiniennes dominantes connues survenant dans différentes régions, « Malattia Leventinese » et « dystrophie maculaire Zermatt », nous avons identifié une dystrophie maculaire « Allalin », une dystrophie maculaire « Sensler » et une « RP Säntis ».

De nombreuses caisses-maladie sont favorables aux analyses génétiques. Les demandes déposées par le Prof. Pascal Escher aux caisses-maladie pour le remboursement des coûts chez les patients, pour lesquels une analyse génétique est indiquée, sont acceptées à 80 %.

Un aspect important du diagnostic génétique est la communication du résultat. Une consultation génétique doit être proposée aux patients, qui explique d’une part l’hérédité, le planning familial, le diagnostic prénatal et la pré-implantation, et d’autre part comprend des informations sur la recherche, les études cliniques et les conséquences thérapeutiques.

Conclusion : Le diagnostic moléculaire se justifie en raison des aspects suivants: confirmation du diagnostic clinique, diagnostic moléculaire exact, pronostic de l’évolution de la maladie, hérédité, planning familial et conséquences thérapeutiques.