40. ASRS, New York, 13. – 16.07.2022

Die ASRS, American Society of Retina Specialists, ist gemäss ihrer Website die grösste Organisation für Retinaspezialisten weltweit, mit über 3000 Mitgliedern aus den USA und 63 weiteren Staaten. Die Mitgliedschaft ist recht exklusiv; Nichtmitglieder lassen sich die Teilnahme einen vierstelligen Betrag für die Kongressgebühr kosten. Mitglieder müssen ein umfangreiches Retina-Fellowship nachweisen, sich überwiegend mit der Diagnostik und Behandlung von Retina-Erkrankungen befassen und von zwei Fürsprechern empfohlen werden. 
Die Organisation dieser Veranstaltung erreicht Perfektion. Die Oral Presentations unterliegen einem strikten Zeit-Regime. Acht Minuten pro Vortrag, und exakt nach 8 Minuten erstirbt das Mikrophon. Deshalb verdoppeln die meisten Redner ihr übliches Sprachtempo. Die meisten bleiben innerhalb ihres Zeitfensters, damit ihnen nicht gerade bei der Klimax ihres Fazits zu Sekunde 480 der Ton wegbleibt. Der Gewinn davon: Hochkonzentrierte Vorträge und immer und in jedem Einzelfall ausreichend Zeit für echte Diskussionen. 

 

Metformin AMD-präventiv? 


Das  "uralte" Antidiabetikum Metformin  wurde vor 100 Jahren (1922) von E. A. Werner und J. Bell 1922 in Dublin synthetisiert. Eine Zeit lang war es in Verruf wegen vital bedrohlicher Lactatazidosen, aber inzwischen stieg Metformin zu einem First-Line-Medikament bei Typ-2-Diabetes auf, sofern Kontraindikationen berücksichtigt werden. Es vermindert kardiovaskuläre Ereignisse, Demenzprogression, möglicherweise auch maligne Entartungen – und potenziell auch eine AMD-Entstehung.
Prof. Dimitra Skondra, Chicago, zeigte ein signifikant niedrigeres Risiko für die Entwicklung einer altersbedingten Makuladegeneration (AMD) bei Typ2-Diabetikern unter Metformin-Einnahme: über zwei Jahre lag das Risiko unter Metformin-Einnahme um 5 % niedriger als bei Nicht-Diabetikern. 
312 404 Patienten, die zwischen 2008 und 2017 eine AMD-Diagnose erhalten hatten, stellte die Wissenschaftlerin 312 376 gematchte Kontrollen gegenüber. 
Die eher geringe Metformin-Dosierung (271 – 600 mg) zeigte eine Risikoreduktion um 10 %; die Kombination Metformin und Insulin ging über 2 Jahre mit einem 11% geringeren AMD-Risiko einher verglichen mit Diabetikern, die keines der beiden Antidiabetika erhielten. Eine kontrollierte Studie solle dieses Signal nun prüfen. 

Skondra D. Association of Metformin and Other Antidiabetic Medication Use with Risk of Age-Related Macular Degeneration. 40th ARSR, News York 2022m, July 15, Dry AMD 2 Symposium

 

Methotrexat zur Verhinderung von Re-Amotiones


Wurde Methotrexat (MTX) nach einer Amotio-Operation verabreicht, sank das Risiko für eine Re-Operation aufgrund einer proliferativen Vi­treoretinopathie um 63 %.
Auch wenn MTX «altbewährt» ist, ist das Methotrexat-Produkt ADX-2191 eine Innovation: es ist für die Applikation im Auge neu formuliert. Dr. Alan Franklin, Mobile/Alabama, berichtete die Ergebnisse einer Phase-1b-Studie. Sie prüfte bei 86 Patienten unter MTX-Therapie im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 163 Patienten, ob MTX eine Fibrosierung so weit unterbindet, dass die Retina wiederangelegt bleibt. 
MTX wurde intravitreal 1, 2, 4, 7 und 11 Wochen nach der Amotio-Operation über die Pars plana appliziert. Die Patienten in der Interventionsgruppe litten mehrheitlich an einer proliferativen diabetischen Retinopathie, ein Drittel hatte eine proliferative Vitreoretinopathie und in einigen Fällen war die Netzhautablösung im Rahmen eines Traumas aufgetreten. MTX senkte die Reoperationsrate im Mittel auf 0.41 Re-Operationen innerhalb 6 Monaten, bei 1.12 Re-Operationen im Kontrollarm.

Franklin A. Intravitreal Methotrexate Reduces Reoperation Rate and Improves Vision after Vitrectomy for Retinal Detachment, Trauma, and Proliferative Diabetic Retinopathy. 40th ASRS New York 2022, Jul 15, Surgery Symposium

 

Lichttherapie bei trockener AMD

Bei trockener AMD zeigten InterimseErgebnisse der LIGHTSITE-III-Studie (LumiThera) einen signifikanten Effekt, so Prof. Richard Rosen, New York. 
Das Lichtapplikationssystem (Valeda Light Delivery System) stimuliert Zellen in der Retina mit unterschiedlichen Wellenlängen. In deren Folge steigt beispielsweise die Aktivität von Transkriptionsfaktoren mit protektiver Wirkung.
148 Augen wurden 2:1 randomisiert; im Interventionsarm bestand die Stimulation aus gelbem (590 nm), rotem (660 nm) und infrarotem (850 nm) Licht, im Kontrollarm wurden Wellenlängen von 590 und 660 nm in einer biologisch nicht relevanten Intensität als «Plazebo» eingesetzt. 
Die Behandlung besteht aus 4-Minuten- Anwendungen über 3 – 4 Wochen, die alle vier Monate wiederholt wird. Nach 13 Monaten hatte sich der mittlere bestkorrigierte Visus (primärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert um 5.5 Buchstaben verbessert (signifikant gegenüber Ausgangswert und gegenüber Vergleichsgruppe nach 13 Monaten). 
55 % erreichten eine Verbesserung von ≥ 5 Buchstaben (im Mittel 9.7 Buchstaben). Das Drusenvolumen nahm in der Verumgruppe weit weniger zu (nicht signifikant). Eine neue geographische Atro­phie wurde bei 1.1 % der behandelten Augen und bei 9.1 % der Sham-behandelten Augen beobachtet (signifikant). Die Studie läuft über 24 Monate und wird die teils kontroverse Diskussion bereichern.

Rosen R. Efficacy and Safety of Multiwavelength Photobiomodulation in Dry Age-Related Macular Degeneration Using the LumiTherap Valeda System (LIGHTSITE III Interim Analysis). 40th ASRS New York 2022, Jul 16, Dry AMD 3 Symposium

 

Biochemische Produktions­anlage im eigenen Auge

Eine Gentherapie für Diabetiker ver­anlasst die patienteneigene Retina, ­konstant einen VEGF-Inhibitor zu ­exprimieren. Dr. Charles Wykoff, ­Houston/Texas, erläuterte die Vorteile: Nach einem einmaligen Eingriff ­könnten theoretisch die Zellen der ­eigenen Patientenretina langdauernd den VEGF-Hemmer bilden.
Die Genvektoren werden Diabetikern mit diabetischer Retinopathie supra-choroidal injiziert. Der Eingriff ist nach derzeitigem Wissensstand nur einmalig notwendig. Die Phase-II-Studie ALTITUDE prüft die Wirkung des anti-VEGF produzierenden Gens, das ein Adenovirus-Vektor einschleust. Es integriert sich nicht ins Genom, sondern ergänzt dessen Aktivität.

Wykoff und Mitarbeiter behandelten 15 Erwachsene zwischen 25 und 89 Jahren bei einem Visus von mindestens 20/40. Ausschlusskriterien waren ein aktives DME und eine VEGF-Hemmung in den letzten 6 Monaten. Der Diabetes der inkludierten Patienten war mit HbA1c von 8.2 % nicht ideal eingestellt. Sie hatten eine mittel- bis schwergradige nichtproliferative diabetische Retinopathie (DR) oder eine milde bis mittelgradige proliferative DR. Die Studie war nicht randomisiert, zum Vergleich wurden 5 Patienten herangezogen, die bei mittelgradiger NPDR einen HbA1c von 6.4 % aufwiesen. 
Die Schwere der DR hatte sich gemäss vorläufigen Ergebnissen bei 47 % um mindestens zwei Stufen verbessert. Der bestkorrigierte Visus nahm um 0.3 Buchstaben in der Verumgruppe zu und fiel um 2 Buchstaben in der Vergleichsgruppe. 
Eine weitere Studie mit 40 Patienten ist geplant. Hier wird die Zahl der Genkopien noch erhöht werden. Eine ähnliche Studie (AAVIATE) wird diese Gentherapie bei AMD untersuchen. 

Wykoff C. Suprachoroidal Delivery of RGX-314 Gene Therapy for Diabetic Retinopathy: Phase II ALTITUDE Study. 40th ASRS New York 2022, Jul 15, Diabetic Retinopathy 2 Symposium

 

Faricimab: 2-Jahres-Daten bei neovaskulärer AMD

Die Phase-III-Zulassungsstudien TENAYA und LUCERNE untersuchten Wirkung und Sicherheit des bispezifischen Antikörpers Faricimab (­Vabysmo®, Roche) bei nAMD. Die mit ­Spannung erwarteten 2-Jahres-­Ergeb-nisse wurden erstmalig am ASRS der Öffentlichkeit vorgestellt.
Dr. Arshad Khanani präsentierte die Daten über 112 Wochen. Ab Woche 60 wurden ­Patienten im Faricimab-Arm mit dem sogenannten PTI-Approach behandelt (personalized treatment intervals), einem Treat-and-Extend-Regime, bei dem das Injektionsintervall befundabhängig um 4 Wochen verlängert oder verkürzt wurde. Die Patienten im Vergleichsarm wurden durchgehend in fixen Dosierungsabständen (8 Wochen) mit Aflibercept behandelt. 
Ein Behandlungsintervall von 16 Wochen hatten am Ende des zweiten Jahres (Woche 112) 60 % der Patienten mit Faricimab (Vabysmo®, Roche) erreicht, 15 % mehr als im ersten Jahr. Dabei war der Visusgewinn vergleichbar mit dem unter Aflibercept. Ebenso ging die zentrale Subfelddicke bei den Viermonats-Intervallen mit Faricimab vergleichbar zurück wie im Aflibercept- Vergleichsarm. 
Ein Intervall von 12 oder 16 Wochen erreichten 80 % der Patienten mit Faricimab. Die Patienten erhielten über zwei Jahre im Durchschnitt 10 Faricimab-Injektionen. 
Faricimab (Vabysmo) hemmt neben VEGF-A auch Ang-2. Inzwischen ist Faricimab von Swissmedic zugelassen und in die Spezialitätenliste aufgenommen, mit den Indikationen nAMD und diabetisches Makulaödem. 
Aus vier Phase-III-Studien lagen zum Zeitpunkt der Präsentation Daten von 3213 Patienten zur Sicherheit vor. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet, auch bezüglich intraokulärer Entzündungen (IOI; in TENAYA und LUCERNE 3.3. % vs. 1.5 % unter AFL, in allen Armen keine okklusiven Ereignisse). Als Nebenwirkungen traten (gepoolt) auf: Katarakt (0.9 %), Uveitis (0.5 %), End­ophthalmitis (0.3 %), Vitritis (0.3 %), Netzhautriss (0.2 %) und rhegmatogene Netzhautablösung (< 0.1 %). Swissmedic­info führt zudem auf: erhöhten Augeninnendruck (4 %) und – nur bei nAMD – Pigmentepithel-Risse (3 %). 

Khanani A. Faricimab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Year 2 Efficacy, Safety, and Durability Results From the Phase 3 TENAYA and LUCERNE Trials. 40th ASRS New York 2022, Jul 14, Wet AMD 1 Symposium 

 

Senolyse: Altersfolgen ­abschalten

«Die senolytische Therapie ist ein neues Paradigma, um seneszente Zellen zu eliminieren und die Retinagesundheit zu erhalten.» Mit diesem ganz neuen Ansatz faszinierte Raj Maturi, Indianapolis. Er prüfte ein entsprechendes Agens bei diabetischem Makulaödem und feuchter AMD in Phase 1; zwei Phase-2-Studien laufen schon.
Die Zellalterung (Seneszenz) tritt infolge chronischen Stresses auf. Seneszente Zellen setzen Entzündungsmediatoren, VEGF und andere pathogene Signalstoffe frei. Der Ansatz mit dem intravitreal zu applizierenden Produkt UBX1325 eliminiert direkt seneszente (vergreisende) Zellen, indem es vorwiegend dort die Apoptose induziert. Im Mausmodell verminderte es die Ausdehnung neovaskulärer als auch avaskulärer Areale. 
In der am ASRS vorgestellten Studie wurden Patienten über 24 Wochen mit einer einmaligen Injektion behandelt. Ihre DME oder nAMD war bereits stark vortherapiert, und eine weitere VEGF-Hemmung erschien nicht mehr nützlich. Sowohl Visus als auch die Retinadicke sprachen signifikant an (Visusverbesserung um 5 Buchstaben innerhalb 2 Wochen). Die anschliessenden Phase-2-Studien werden zeigen, ob dieser völlig neue Weg eine weitere Zukunft hat. 

Maturi R. UBX1325, A Novel Senolytic Therapy for Treatment- Experienced Patients With Chronic DME or Wet AMD. 24-Week Results of a Phase 1 Study. 40th ASRS New York 2022, Jul 14, Wet AMD 1 Symposium

 

Home Monitoring: Fakten


In den USA ist das Foresee Home ­Monitoring (FHT) zugelassen, ein Heim-­Monitoring zur Begleitung von Patienten mit AMD. Michael Elman, Baltimore/Maryland, lieferte Daten von 2132 Patienten und 3334 Augen. Durchgeführt wurden bereits über ­eine Million Tests mit über 10 000 ­Monitoring-Jahren.
Die Daten der retrospektiven ALOFT-Studie aus 5 Retina-Zentren in den USA wurden über 10 Jahre erhoben. Die Patienten mit AMD sind angehalten, ihr Sehvermögen wöchentlich mit dem Home Monitoring zu überprüfen. Im Mittel wandten sie die Untersuchung tatsächlich fünfmal pro Woche an, anfangs sogar täglich. 
Die jährliche Konversionsrate zur feuchten AMD betrug 2.7 %, wovon etwa die Hälfte per Home Monitoring und die andere Hälfte aufgrund von Symptomen oder einem Routinebesuch ermittelt wurde. «Fehlalarme» wurden im Mittel pro Patient alle 4.6 Jahre ausgelöst. Der Referent resümierte, dass die Heimbeobachtung wie auch die Kontrollbesuche ihre Berechtigung haben; die Patienten-Compliance war ausgezeichnet, und das Home Monitoring konnte Unterbehandlung sehr gut verhindern. Aus der Diskussion ging hervor, dass hier allerdings die Patienten herausgesiebt werden, die sich für das Home Monitoring interessieren, und noch viel Überzeugungsarbeit zu leisten ist, damit es breiter eingesetzt werden kann. 

Elman M. Analysis of the Long-term in Visual Outcomes of Foresee Home Remote Telemonitoring. 40th ASRS New York 2022, Jul 14, Wet AMD 1 Symposium

 

Subkutane Therapie bei ­geographischer Atrophie (GA)

Jeffrey Heier, Boston/Massachusetts, berichtete Ergebnisse der  Phase-2-Studie ReCLAIM-2 zu Elamipretid bei nichtzentraler geographischer Atrophie (GA). 
Das Ziel dieses Pharmakons sind die Mitochondrien im retinalen Pigmentepi­thel (RPE). Deren Membran wird durch reaktive Sauerstoffspezies korrumpiert. Eine Rolle spielt Cardiolipin. Elamipretid bindet an Cardiolipin, sorgt dafür, dass die Leisten (Cristae) wieder ihre normale Architektur erhalten, es verbessert die ATP-Synthese, also Energiegewinnung, und vermindert die reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). 
Die Studie behandelte 117 Patienten über 48 Wochen mit Elamipretid und verglich mit 59 Plazebo-Behandelten. Primärer Endpunkt waren die bestkorrigierte Sehschärfe bei geringer Luminanz sowie die Änderung der GA-Bereiche in der OCT. Tatsächlich konnte Heier zeigen, dass sich die Behandlung auf die Vorgänge in der ellipsoiden Zone auswirkt und dass Elamipretid das Potenzial birgt, den Visus zu verbessern. Damit sind Ansätze gegeben, um eine Phase-3-Studie einzuleiten. 

Heier J. ReCLAIM-2: Phase 2 Trial of Subcutaneous Elamipretide in Patients with Noncentral Geographic Atrophy. 
40th ASRS New York 2022, Jul 14, Dry AMD 1 Symposium


Behandlungspräferenzen der Experten: Von AREDS-Supplementen bis Gentherapie

Unter den ASRS-Mitgliedern zeigte ­eine Befragung interessante Behandlungspräferenzen. Die Fragen betrafen nicht nur Innovationen, sondern auch Bewährtes. 
Als hauptsächliche Bedenken gegenüber einer Gentherapie bei feuchter AMD nannten 44 % der Befragten (US und international) die unbekannten Langzeitwirkungen, z. B. den Genvektor betreffend.
Bei welchen Indikationen empfehlen die Experten AREDS-Vitamine? 90 % der Amerikaner und 64 % der internationalen Experten nennen die intermediäre trockene AMD, 40 % (US) / 31 % die fortgeschrittene AMD, GA oder CNV. Nur 2 % der amerikanischen Retinaexperten und 14 % der internationalen empfehlen die AREDS- Supplemente nicht routinemässig. 
Was ist Ihre First-Line-Präferenz bei DME, wenn es keine Restriktionen der Krankenkassen gäbe? In den USA ist Aflibercept mit 58 % das gewählte erste Mittel, gefolgt von Bevacizumab (das auch in den USA, wie in der Schweiz, off-label ist), bei 35 % als erste Präferenz. International sieht es etwas anders aus (Aflibercept in 75 % erste Präferenz).
«Wie rasch bieten Sie Patienten eine vorteilhaftere neue Option («improved treatment») an, wenn sie derzeit mit einer anti- VEGF-Behandlung wirksam therapiert sind?» «Sofort» sagen 19 % der US-Experten und 33 % der internationalen Experten. Drei Monate nach Verfügbarkeit steigen 28 %, 6 Monate danach 35 % der amerikanischen Experten ein. Ein Jahr Zeit lassen sich rund 5 %. 
Wieviel Real World-Erfahrung braucht es, um den Experten von der Sicherheit zu überzeugen? In den USA sind 17 % schon vor Ablauf von 6 Monaten überzeugt, 41 % finden 6 – 12 Monate ausreichend und 28 % fühlen sich nach einem Jahr sicher. International sind die Experten etwas skeptischer: 39 % finden mindestens ein Jahr verlässlich, 22 % mindestens zwei Jahre und 8 % fünf Jahre. 
Wie werden sich länger wirkende Medikamente auf ihre Retina-Praxis auswirken? International sagen 55 %, in den USA 44 % «ich hoffe, es wird meine Patientenzahl und Belastung reduzieren», je 20 % sagen, die Einführung länger wirkender Optionen werde sich auf die Zahl der Behandlungen nicht auswirken. Befürchtungen, die Patientenzahl werde schrumpfen, hat nur eine Minderheit (7.6 % international, 18 % in den USA). •

Mitgliederbefragung ASRS, Poster-Ausstellung. 40th ASRS New York 2022, Jul 14–18 
Interessenkonflikt
Reise und Berichterstattung zum ASRS-Kongress wie auch zum EURETINA-Kongress (Folgeseite) fanden auf Veranlassung und auf Kosten der Redaktion statt. Texte: U. Heller-Novotny