Aufnahme in Spezialitätenliste: Vabysmo (Faricimab)
Zur Behandlung der neovaskulären AMD und des DME
Nach Swissmedic-Zulassung erhält Faricimab (Vabysmo, Roche) für die Behandlung der exsudativen (feuchten) altersbezogenen Makuladegeneration (AMD) oder eines Visusverlustes durch ein diabetisches Makulaödem (DME) auch die Aufnahme in die Spezialitätenliste.
Es besteht eine Limitatio:
VABYSMO darf ausschliesslich durch qualifizierte Ophthalmologen der A-, B- und C-Zentren/Kliniken (gemäss der Liste der Weiterbildungszentren der FMH [www.siwf-register.ch]) zu Lasten der obligatorischen Krankenpflegeversicherung (OKP) angewendet werden.
Ausnahmeregelung:
Die Ausbildungskliniken A, B und C sind berechtigt, mit niedergelassenen Ophthalmologen zu kooperieren, um eine patientennahe Versorgung zu gewährleisten. Die Kooperation geschieht auf einvernehmlicher Basis zwischen beiden Partnern und gemäss folgenden Bedingungen:
a) Die Ausbildungsklinik führt die Erstuntersuchung oder die Bestätigung der Diagnose durch. Dies muss für die Krankenkassen belegt werden.
b) Bei Einigung auf die zugelassenen Indikationen (AMD, DME) darf auch der niedergelassene Arzt den Patienten weiterbehandeln.
Die gleichzeitige Behandlung beider Augen eines Patienten bedarf der Bewilligung des Krankenversicherers nach vorgängiger Konsultation des Vertrauensarztes.
2-Jahres-Ergebnisse TENAYA / LUCERNE
Am 40. Jahreskongress der American Society of Retinal Specialists (ASRS; 14. - 16. Juli, New York) berichtete Dr. Arshad Khanani, Reno / Nevada, Ergebnisse von TENAYA und LUCERNE, den Phase-III-Studien zu neovaskulärer AMD mit Faricimab. Er präsentierte die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit über gut zwei Jahre (112 Wochen). Ab Woche 60 wurden Patienten im Faricimab-Arm mit dem sogenannten PTI-Approach behandelt, einen Treat-and-Extend-Regime.
- Ein Behandlungsintervall von 16 Wochen erreichten 60 % der Patienten mit Faricimab (Vabysmo, Roche), ein Anstieg von 15% gegenüber dem ersten Jahr.
- Dabei waren die Visusgewinne vergleichbar mit denen unter Aflibercept (das weiterhin alle 2 Monate injiziert wurde). Ebenso ging die zentrale Subfelddicke bei den Viermonats-Intervallen mit Faricimab vergleichbar zurück wie im Aflibercept-Vergleichsarm.
- Ein Intervall von 12 oder 16 Wochen erreichten 80 % der Patienten mit Faricimab.
- Die Zahl der Faricimab-Injektionen über 2 Jahre belief sich im Durchschnitt auf 10.
- Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
- Faricimab (Vabysmo) hemmt neben VEGF-A auch Ang-2 und bietet seit über einem Jahrzehnt den ersten neuen Wirkmechanismus bei DME und nAMD.
Khanani A, Faricimab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Year 2 Efficacy, Safety, and Durability Results From the Phase 3 TENAYA and LUCERNE Trials. Oral Presentations wetAMD I, ASRS, July 14, 2022
Aktuelle Fortbildungstermine
Hier zur Termin-Übersicht. Veranstaltungsmeldungen sind willkommen. Bitte richten Sie diese an Frau Ulrike Bräunig, u.novotny faCHverlag.
Leitlinie: Risikofaktoren und Prophylaxe der rhegmatogenen Netzhautablösung bei Erwachsenen
Leitlinie von 3 deutschen Fachgesellschaften publiziert
Im Mai 2022 publizierten die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft (DOG), die Retinologische Gesellschaft (RG) und der Berufsverband der Augenärzte Deutschlands e.V. (BVA) unter Federführung von Prof. Bernd Bertram eine Leitlinie zu Risikofaktoren und Prophylaxe der rhegmatogenen Amotio.
Hier zum Text der Leitlinie 045/025
Sie dient Augenärztinnen und Augenärzten als Hilfe zur Gestaltung der Diagnostik und der Auswahl möglicher Therapien, soll aber auch, laut Leitlinientext, betroffene Patientinnen und Patienten informieren, darüber hinaus auch andere medizinisch-wissenschaftliche Fachgesellschaften. In Deutschland richtet sie sich ebenso an gesundheitspolitische Einrichtungen und Entscheidungsträger auf Bundes- und Landesebene, Kostenträger sowie die Öffentlichkeit.
TEASE Studie: Erfolg bei fortgeschrittenem M. Stargardt
ALK-001 ist ein oral applizierbares modifiziertes (deuterisiertes) Vitamin A, welches das Fortschreiten der retinalen Atrophie bei Morbus Stargardt wirkungsvoll verlangsamen kann. Dies zeigte die TEASE-Studie, die Prof. Hendrik Scholl, IOB (Institute for Clinical and Molecular Ophthalmology Basel), am ARVO-Kongress präsentierte.
Diese Option stellt damit erstmals eine therapeutische Möglichkeit dar, das Fortschreiten eines fortgeschrittenen M. Stargardt aufzuhalten. In der prospektiven doppelmaskierten plazebokontrollierten Zwei-Jahres-Multizenterstudie reduzierte sich das Fortschreiten atrophischer Retina-Areale um 28% pro Jahr.
Die Studie schloss 50 Patienten mit Stargardt I und gut abgrenzbaren atrophischen Arealen des RPE ein. Sie wurden 2:1 dem Verum- oder Plazeboarm zugewiesen; Patienten im Plazebo-Arm wurden im zweiten Jahr nochmals randomisiert mit Verum oder Plazebo weiter behandelt.
Scholl H, DeBartolomeo G, Washington I, Saad L. Ilyas. ALK-001 (C20-D3-Vitamin A) slows the growth of atrophic lesions in ABCA4-related Stargardt Disease: Results of a Phase 2 placebo-controlled clinical trial (TEASE study). ARVO 2022, 1. Mai. Abstract: ARVO 2022 Annual Meeting: Virtual Meeting Details
News auf der Website des IOB
Retinopathie-Protektion durch Fenofibrat bei Diabetes
Studien hatten bereits positive Wirkungen einer Fenofibrat-Einnahme auf die Progression einer diabetischen Retinopathie erkennen lassen,1,2 aber die Ergebnisse waren zu wenig eindeutig, um in klare Empfehlungen zu münden. Eine grosse Kohortenstudie erweitert nun die Evidenz dafür, dass Fenofibrat die Progression einer nichtproliferativen diabetischen Retinopathie (NPDR) zu visusbedrohlichen Stadien und zur proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR) signifikant vermindern kann.3
Luxturna® auch in der Spezialitätenliste
Die Gentherapie Luxturna® mit dem Wirkstoff Voretigen Neparvovec wurde von Swissmedic im Februar 2020 zugelassen und folgte damit den Zulassungen durch die FDA für die USA im Dezember 2017 und durch die EMA für die Europäische Union im September 2018. Inzwischen ist Luxturna® auch in der Spezialitätenliste aufgenommen.
Das Public Summary Swiss PAR der Swissmedic zu Luxturna findet sich hier.
Voretigen Neparvovec enthält als modifiziertes Virus eine Kopie des RPE65-Gens. Die Behandlung kommt in Frage bei Erwachsenen oder Kindern mit einer erblichen Netzhautdystrophie, bei welcher eine biallelische Mutation des RPE65-Gens vorliegt; Voraussetzung ist der Nachweis dieser Mutation mithilfe eines Gentests. Eine weitere Voraussetzung besteht darin, dass noch ausreichend viele vitale Photorezeptoren vorliegen.
Die Behandlung, eine subretinale einmalige Einbringung mit prä- und postoperativem immunmodulatorischem Behandlungsplan, findet nur in hochspezialisierten Zentren (Universitätsaugenkliniken der Kategorie A1) statt, zunächst am Universitätsklinikum in Basel.
Schweizer Experten in der Retina Hall of Fame
Gleich drei Retina-Experten aus der Schweiz wurden in diesem November in die "Retina Hall of Fame" aufgenommen:
Prof. Dr. Thomas Wolfensberger, Direktor des Hôpital Jules-Gonin in Lausanne, Prof. Carsten H. Meyer, Davos und Zürich, sowie Prof. Marc de Smet, Lausanne und Amsterdam, dürfen ihre Namen nun einreihen unter die grossen retinologische Forschenden und Gründer von Therapien wie diagnostischer Methoden.
Die Retina Hall of Fame existiert seit fünf Jahren (2016). Bei ihrer Gründung wurden die bedeutendsten Namen der Retinologie aufgenommen, vielfach auch posthum, wie Jules Gonin. In diesem Jahr werden die drei Genannten mit dieser Aufnahme für ihre Leistungen auf dem Gebiet der Retinologie geehrt. Das Gewicht wird dabei auf Forschung wie auf Klinik gelegt. Gratulation!
Nicht-Ansprechen bei nAMD
Ein Kurs widmete sich dem Thema Non-Response. Im Spektrum der «nicht-optimalen» Antwort auf eine nAMD-Therapie mit VEGF-Hemmern müsse ein feineres Definitionsraster her, schlägt Dr. Jordi Monés, Direktor des Macula and Retina Institute Barcelona, vor.
Eine Definition des Ansprechens auf VEGF-Hemmer von 2015 (Amoku et al) unterteilte das Ansprechen auf die Ladephase und den weiteren Verlauf (primäre und sekundäre Response). Die Kriterien für das primäre Ansprechen reichen von «optimal» (> 5 ETDRS-Buchstaben Gewinn) bis zu «poor»: (1 – 4 Buchstaben Verlust) und Non-response (≥ 5 Buchstaben Verlust). Die Beurteilung des sekundären funktionalen Ansprechens ergibt sich aus dem primären Ansprechen und dem Verlauf mit oder ohne Therapie.
Vor allem für die Wertung des anatomischen Ansprechens, also den Nachweis und Entwicklung von subretinaler und intraretinaler Flüssigkeit – SRF, IRF – und intraretinalen Zysten in Relation zum Ausgangswert gab es neue Erkenntnisse. Daher sei diese 6 Jahre alte Übereinkunft zu aktualisieren.
Heute sei bekannt, dass sich Fluktuationen der Flüssigkeit längerfristig negativ auswirken. Nach aktueller Empfehlung sollte die Behandlung langfristig kontinuierlich ablaufen; am häufigsten derzeit mit Treat & Extend (T&E). Neue längerwirkende Medikamente oder Anwendungsformen erweitern die Optionen.
Eine neue Klassifikation sollte einfach, aber detailliert sein sowie anatomische und funktionelle Ergebnisse kombinieren. Hauptkriterium sollte der Visus bleiben. Das Ansprechen sollte mit einer gewissen Flexibilität im Rahmen zwischen 3 und 8 Monaten statt an einem fixen Zeitpunkt beurteilt werden.
Ursachen für einen von der exsudativen Krankheitskomponente unabhängigen Visusverlust sollten ausgeschlossen werden, wie Atrophie oder eine fibrotische Antwort. Selbstverständlich ist bei jeder Beurteilung des Ansprechens zunächst sicherzustellen, dass die Patienten nicht unterbehandelt sind.
Monés schlug ein 10-Punkte-System vor, das bestechend einfach erscheint, jedoch noch einer Validierung bedarf.
10 – 9 Punkte bedeuten ein exzellentes Ansprechen (T&E, keine Flüssigkeit/SRF/IRF) über ≥ 4 Monate (10 Punkte) oder 3 Monate (9 Punkte).
Gutes Ansprechen sind T&E ohne Flüssigkeit über mindestens 2.5 Monate (8 Punkte) oder 2 Monate (7 Punkte) und so weiter. Der unterste Punktewert 1 entspricht Non-Respondern: Unter T&E mit monatlichen Injektionen bleiben SRF oder IRF bestehen und der Visus ist dabei schlechter als der Ausgangswert.
«Refraktäre neovaskuläre AMD»
PD Dr. Irmela Mantel, Hôpital Jules-Gonin in Lausanne, definiert die refraktäre nAMD zunächst als retinale Flüssigkeit, die trotz monatlicher anti-VEGF-Therapie persistiert. Ursächlich sind zu differenzieren: Toleranzentwicklung, Ansprechen mit sehr kurzer Dauer, zusätzlich beeinflussende Faktoren, z. B. andere beteiligte Mediatoren ausser VEGF, Pseudo-Exsudation und «AMD-Masquerade». Bei Verdacht auf ein Ansprechen mit enger zeitlicher Begrenzung sollte der Patient schon eine Woche nach Injektion nachuntersucht werden. Zeigt sich hier eine deutliche anatomische / funktionelle Reaktion, so liegt eine gute kurzfristige Antwort vor. Die vierwöchentlichen Injektionen sind fortzusetzen («high-need»). Für Toleranzentwicklung spricht, wenn sich die Dauer des Ansprechens von Injektion zu Injektion verkürzt. Hier kann ein Switch sinnvoll sein.
Faktoren, die eine Verbesserung be- oder verhindern können, sind z. B. eine polypoidale choroidale Vaskulopathie, ein RPE-Riss, eine Entzündung oder Traktion.
Dass neben VEGF weitere Faktoren aktiviert sein können, ist beim komplexen Krankheitsgeschehen der AMD nicht unwahrscheinlich.
Einer AMD-Masquerade können u. a. zugrunde liegen: choroidale Neovaskularisation anderen Ursprungs, eine CSCR, posteriore Uveitis, ein postoperatives Ödem (Irvine Gass), eine Makuladystrophie und weitere. Eine Pseudo-Exsudation wird verursacht durch pseudovitelliformes Material mit Flüssigkeit, durch äussere retinale Tubulationen oder degenerative optisch leere Räume auf dem OCT.
Biomarker für Non-Response
Eine holländische Übersicht mit 20‘000 nAMD-Patienten unter anti-VEGF-Therapie zeigte 10 % Non-Responder, so Prof. Carel Hoyng, Universität NL-Radboud. Mit einem prädiktiven Biomarker für Non-Response könnten unnötige Behandlungen vermieden werden.
Die Gene spielen eine Rolle. Die Untersuchung von 397 Patienten zeigte, dass das Ansprechen bei Nachweis einer hohen Zahl von Hochrisiko-Allelen der Gene CFH, ARMS2 und VEGFA besonders schlecht ausfiel. Prädiktoren wie Alter, Ausgangsvisus, Läsionsgrösse und -typ, Rauchen, hoher BMI und Diabetes sind bekannt. Ein prädiktives Modell, das diese Faktoren kombiniert, sagt einen Visusverlust von ≥ 30 % voraus. Ein Nonresponse-Risiko über 50 % lässt sich bei einem in diesem Modell definierten Punktwert voraussagen.
EURETINA Instructional Course Non-Responders in Neovascular AMD: Mones J. Non-responders neovascular AMD concept and spectrum. Mantel I: Understanding refractory neovascular AMD. Hoyng C. Biomarker and predictive factors for non-response. EURETINA Virtual, Sept 9, 2021
Potenzieller OCT-Marker für intraokuläre Entzündungen
Dr. Justis Ehlers, Cleveland / Ohio, berichtete über präliminäre Ergebnisse einer OCT-Analyse von Augen, die in der HAWK-Studie eingeschlossen waren und bei denen unter Brolucizumab eine intraokuläre Entzündung eingetreten war.
Der Referent zeigte einige OCT-Befunde im Verlauf, bei denen Glaskörper-Debris und präretinale hyperreflektive Foci erkennbar waren. Sie liessen sich in leichter Andeutung schon vor der Manifestierung der klinischen intraokulären Entzündung beobachten. Der Nachweis dieser präretinalen hyperreflektiven Foci (PHF) könnte ein Hinweiszeichen und früher Biomarker werden, nicht nur für die Entzündung, sondern auch für damit korrelierte Vaskulitiden oder Gefässokklusionen. Derzeit wird dieser Marker auch in Befunden aus der HARRIER-Studie untersucht.
Ehlers J. The safety-specific, next-generation optical coherence tomography analysis from HAWK: Preliminary OCT findings associated with intraocular inflammation. EURETINA Virtual Meeting, September 10, 2021, Prize Paper Session 9, AMD III
Anti-VEGF und Mortalität nach Schlaganfall oder Herzinfarkt
Für VEGF-hemmende Substanzen ist selbst bei der lokal begrenzten Anwendung am Auge nicht ausgeschlossen, dass sie das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen können. Daher ist bei thromboembolischen Ereignissen, die weniger als 6 Monate zurückliegen, hohe Umsicht gefordert. Dass und in welcher Grössenordnung sich die Therapie auf das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit anti-VEGF-Behandlung und anamnestischen kardiovaskulärem Ereignis auswirkt, zeigte Yu-Yen Chen, Ophthalmologin in Taichung/Taiwan.
Der Wissenschaftlerin stand eine Datenbank mit 23 Millionen Personen aus Taiwan aus den Jahren 2005 und 2013 zur Verfügung. Sie extrahierte daraus Daten von nAMD-Patienten mit Schlaganfall- oder Herzinfarkt-Anamnese. Diese unterteilte sie in eine Gruppe, welche intravitreal (IVI) mit VEGF-Hemmern behandelt wurden und eine Kontrollgruppe, bei denen auf die VEGF-Therapie verzichtet wurde. Patienten der anti-VEGF-Kohorte wurden gematcht mit jeweils 4 Personenaus der Kontrollgruppe (nAMD/kardiovaskuläre Anamnese, aber keine VEFG- Hemmung). Die Ergebnisse beider Gruppen wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht, Raucher-Anamnese, Adipositas und Begleitkrankheiten wie Diabetes, Hypertonie, Nierenversagen und Herzinsuffizienz korrigiert.
Knapp 3’400 Patienten in der IVI-Gruppe und 13’500 in der Kontrollgruppe wurden 9 Jahre nachbeobachtet. Studienendpunkte waren die kumulative Inzidenz der Mortalität und das Mortalitätsrisiko.
Die kumulative Inzidenz der Mortalität in der IVI-Gruppe betrug 16.8 %, in der Nicht-IVI-Gruppe 8 %. Die korrigierte Hazard Ratio (HR) betrug 2.36. Dabei zeigte sich eine klare Senkung des Risikos, je weiter das kardiovaskuläre Ereignis bei Beginn der anti-VEGF-Therapie zurücklag: Waren weniger als 6 Monate verstrichen, lag die HR bei 4.84, also fast fünfmal so hoch wie in der Kontrollgruppe. Lag es mindestens zwei Jahre zurück, war das Risiko praktisch gleich (HR 1.06, 95 % Vertrauensintervall 0.86 – 1.29) wie bei den Patienten mit Verzicht auf anti-VEGF. Bei anamnestisch zwischen 6 und 12 Monate zurückliegendem Ereignis war das Risiko immer noch 3.55-fach erhöht. Wartet man mindestens 1 Jahr, liegt die Risikoerhöhung nur noch bei HR 1.34.
1. Chen YY: Increased mortaility after intravitreal injections of anti-VEGF for neovascular AMD among patients with prior stroke or acute myocardial infarction. EURETINA Virtual, Prize Papers 6, Vitreoretinal Surgery II, Sept 10, 2021
2. Chen YY, Lai YJ, Yen YF, Chou P. Increased mortality after intravitreal injections of anti-VEGF for neovascular AMD among patients with prior stroke or acute myocardial infarction. Eye (Lond). 2021 Mar 2. doi: 10.1038/s41433-021-01416-1. Epub ahead of print. PMID: 33654317.
Systemische Medikation in Assoziation mit nAMD-Risiko
Systemisch eingenommene Medikamente könnten mit einem erhöhten Risiko einer feuchten AMD assoziiert sein. Eine finnische Arbeitsgruppe zeigte eine Korrelation zu zwei Calciumblockern der 2. Generation, den Dihydropyridinen Amlodipin und Felodipin.
Dr. Sirpa Loukovaara, Universität Helsinki, erhielt für die retrospektive Studie den «Best ePoster»-Preis. Die Patienten ihrer Studienpopulation waren zum Studieneinschluss mindestens 40 Jahre alt und hatten zu diesem Zeitpunkt keine Diagnose einer feuchten AMD. Die Daten der knapp 260’000 Patienten wurden auf Einnahme von 85 verschiedenen Medikamenten geprüft. Über die Beobachtungsdauer von im Mittel 10 Jahren trat bei 2947 Patienten eine nAMD auf (1.15 pro 1000 Personenjahre). Nach Korrektur hinsichtlich Alter, Geschlecht, Diabetes, einer Krebsdiagnose und sozioökonomischer Gruppe fand sich ein um 33 % erhöhtes Risiko des Auftretens einer feuchten AMD bei Einnahme des Antihypertensivums Amlodipin und um 24 % erhöht für Felodipin. Ein direkter Zusammenhang mit arterieller Hypertonie zeigte sich nicht.
Loukovaara S. Associations between systemic medications and development of wet age-related macular degeneration. EURETINA Virtual Prize Paper Session 9, AMD III Sept 11, 2021
Kurzes Intervall, treuerer Patient?
Das Fight Retinal Blindness!(FRB!)-Register enthält aktuell mehr als 20’000 Datensätze von Patienten mit neovaskulärer AMD. Es bildet den klinischen Alltag ab. Prof. Mark Gillies, Sydney, zog die Daten heran, um den Einfluss der Behandlungsabstände auf die Patiententreue zu untersuchen.
Je länger der Abstand zwischen zwei intravitrealen Injektionen ist, desto eher bleiben Patienten bei der Stange, so die gängige Überlegung. Ein Fernbleiben von der Behandlung für mindestens 6 Monate wird als Non-Persistenz gewertet, ebenso wenn die Therapie direkt abgelehnt wird. Im FRB!-Register lag der Anteil der dieser Definition entsprechenden Therapieabbrecher über 2 – 5 Jahre bei 43 %, so Gillies. Eingeschlossen in die Studie zur Persistenz wurden rund 1500 Patienten mit mindestens zweijähriger Beobachtungsdauer und mindestens vier Injektionen.
Ein Risikofaktor für einen ungeplanten Therapieausstieg war das Alter: pro Lebensjahr steigt die Non-Persistenz um 2 %. Ebenso erhöht war das Risiko bei 6-Wochen-Behandlungsintervallen; keinen Einfluss hatte ein 8-Wochen-Intervall; bei längeren Intervallen nahm jedoch die Wahrscheinlichkeit für Non-Persistenz signifikant zu, nicht ab.
Das kann an der Krankheitscharakteristik liegen: Kürzere Intervalle sind bei aktiverer Krankheit notwendig. In dieser Situation macht sich eine Visusverschlechterung bei Nichteinhalten der Intervalle rasch bemerkbar. Solange die Patienten einen unmittelbaren Nutzen erkennen, bleiben sie der Behandlung leichter treu.
Wichtig ist es, die Patienten schon früh zu informieren: «Die meisten Patienten bemerken nach den ersten Injektionen rasch eine Verbesserung. Sobald wir die Krankheit stabilisiert haben, ist das vielleicht nicht mehr der Fall, aber das heisst nicht, dass man dann die Behandlung beenden kann.» Besonders wenn die länger wirksamen Medikamente und Applikationsformen zum Einsatz kommen, sollten die Patienten von Beginn an entsprechend gründlich aufgeklärt werden.
Gillies M. Shorter treatment intervals are associated with higher treatment compliance than longer treatment intervals in a treat-and-extend-regimen for nAMD. EURETINA Virtual Meeting, September 10, 2021, Prize Paper Session 9, AMD III
ESBATech, eine Erfolgsgeschichte
Nicht nur Forscher, auch Pharma- und Medtech-Firmen kennen Exzellenz-Wettbewerbe. Im Herbst 2021 wurde ESBATech, Schlieren, mit dem Swiss Biotech Success Stories Award ausgezeichnet. Das seit zehn Jahren zu Novartis gehörende Unternehmen schlug erfolgreich neue Wege in der Entwicklung von Antikörpern ein. Brolucizumab (Beovu®) ist das erste zugelassene Produkt, das dank der ESBATech-Plattform entstand. Der Weg dorthin ist spannend.
Den Award 2021 der Swiss BioTech Association nahm ESBATech-Mitgründer und CEO (bis 2016) Dr. Dominik Escher entgegen. Ausgezeichnet wurde die innovative technologische ESBATech-Plattform zur Identifikation hochstabiler löslicher scFv-Antikörperfragmente. Dominik Escher, Alcide Barberis und Adrian Escher gründeten ESBATech 1998 als Spin-off der Universität Zürich. Schon 10 Jahre vor ESBATech-Gründung wurden bestimmte Antikörperfragmente (singlechain fragment variable scFv) beschrieben, die als relativ kleine Moleküle für therapeutische Einsatzgebiete attraktiv erschienen.
Doch zahllose Studien mit Antikörperfragment-Kandidaten schlugen fehl. Pharmakologische Ziele konnten zwar identifiziert und passende Antikörperfragmente entwickelt werden, aber die Weiterentwicklung zur Marktreife scheiterte an zu geringer Molekülstabilität und unlösbaren Herstellungsbedingungen. Das Erfolgsrezept der ESBATech-Grunder war ihr gewissermassen auf den Kopf gestelltes Herangehen an die Entwicklung von Antikörperfragmenten. An erster Stelle stand die Suche nach natürlicherweise stabilen humanen Antikörperfragmenten. Dominik Escher beschreibt die biochemische Knochenarbeit, die dahintersteckt und die Jahre erforderte. Erst dann konnten die nächsten Schritte folgten: Diese selektionierten stabilen Antikörperfragmente mussten so modifiziert wurden, dass sie ein Target binden konnten, welches in einer bestimmten Krankheit relevant ist und für eine gezielte Therapie neutralisiert werden muss. Ruckblickend kann man jetzt sagen: Der Weg der drei Firmengründer hat seine volle Bestätigung erhalten, in dem ein Produkt Marktreife und Swissmedic-Zulassung erreicht hat: das Single Chain-Antikörperfragment Brolucizumab (BeovuR, Novartis). Wie kam es zur Anwendung am Auge? ≪Wir sind auch hier mit unserem Ansatz gegen den Strom geschwommen≫, sagt Dominik Escher. Die meisten Unternehmen, die Fragmente als Alternative zu normalen Antikörpern testeten, gaben den Vorteil des kleinen Proteins auf, um es durch Umbau in ein grösseres Molekül systemisch anwenden zu können. Ein kleines Molekül wie Brolucizumab wurde bei systemischer Gabe sofort wieder eliminiert. ESBATech fokussierte daher bewusst auf die Applikation in abgegrenzten Raumen: Neben dem Auge auch in Gelenken und in der Dermatologie. Spannend erscheint die Entwicklung des ersten scFv für die topische Anwendung, welcher in die Vorderkammer penetriert. Dieses scFv konnte künftig bei Uveitis und trockenem Auge über Augentropfen verabreicht werden. Auch dieses Produkt genoss das Sponsoring durch Novartis, wird aber derzeit von Oculis in Lausanne weiter vorangebracht. Das hierbei adressierte Ziel ist der Tumornekrosefaktor. Er tritt in einer 1000-fach geringeren Konzentration auf als VEGF zum Beispiel bei den Indikationen für Brolucizumab. Wegen der hohen intraokularen VEGF-Konzentration bei retinalen Krankheiten bleibt eine topische Anwendung hierfür noch sehr unwahrscheinlich. Was aber denkbar wäre, ist die Kombination einer Ladedosierung intravitreal mit anschliessender Erhaltungstherapie in topischer Anwendung. ≪Dies geht jedoch über unsere Arbeiten hinaus≫, erklärt Escher. Er erforscht inzwischen mit einer neuen Biotech Firma CDR-Life zusammen mit Boehringer Applikationen für die trockene AMD.
Wir wünschen ihm und den Patienten weiteren Erfolg. • Ulrike Heller-Novotny
scFv – etwas genauer
Ein einkettiges variables Fragment (scFv) ist ein Fusionsprotein der variablen Regionen der schweren und leichten Ketten von Immunglobulinen, verbunden mit einem kurzen Peptid-Linker aus 10 – 25 Aminosauren. Das scFv behält die Spezifität des ursprünglichen Immunglobulins trotz Entfernung der konstanten Regionen und der Einführung des Linkers (nach Wikipedia).
Prix Retina
Magnetresonanztomogramme am bewegten Auge
Der diesjährige Prix Retina (verliehen von der SVRG, Sponsor: Novartis) zeichnet eine Arbeit aus, die einen enormen Fortschritt in der Magnetresonanztomographie bedeutet: Mit der in Lausanne entwickelten Technik lässt sich auch das bewegte Auge darstellen, sogar unter dem geschlossenen Lid. (Bitte lesen Sie hier den kompletten Artikel)
Aktuelle SVRG-Stellungnahmen
Die Stellungnahmen der SVRG finden Sie im eigenen Menüpunkt.
- Zur Untersuchung ehemaliger Frühgeborener mit Retinopathie (ROP, retinopathy of prematurity)
- Zu intravitrealen Injektionen während COVID
- Zur off-label-Verwendung von Spritzen und Kanülen
- Zu Brolucizumab
- Zum Nanolaser bei früher trockener AMD
Eine Arbeitsgruppe stellt sich vor: Swiss VitreoRetinal Group (SVRG)
Gastbeitrag von Dr. med. Martin K. Schmid, Präsident
Die Swiss VitreoRetinal Group (SVRG) ist eine Arbeitsgruppe der SOG. Die Mitgliedschaft steht allen SOG-Mitgliedern offen, die sich besonders für Themen rund um die Netzhaut interessieren. Die Arbeitsgruppe fördert den kollegialen Austausch von Wissen zwischen den in der Schweiz tätigen Netzhautspezialistinnen und Netzhautspezialisten untereinander und sorgt für den Transfer des Spezialwissens zu den übrigen Augenärztinnen und Augenärzten.
Die SVRG engagiert sich aktiv in der augenärztlichen Fortbildung. Das jährlich durchgeführte «Retina Update» fördert mit Referentinnen und Referenten aus dem In- und Ausland den Wissenstransfer aktueller retinologischer Themen in die ophthalmologische Praxis. Ein grosses Anliegen ist auch die Nachwuchsförderung von jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern, die auf dem Gebiet der Retina forschen. Jährlich können, dank Sponsoren aus der Industrie, mehrere zweckgebundene Förderpreise für herausragende wissenschaftliche Publikationen und Projekte vergeben werden.
Da einige Netzhauterkrankungen einen engen Bezug zu systemischen Erkrankungen aufweisen, wie etwa der Diabetes mellitus, engagiert sich die SVRG intensiv für die Verbesserung der interdisziplinären Kommunikation zwischen Ophthalmologinnen, Ophthalmologen und weiteren Fachpersonen.
Zu den weiteren aktuellen Projekten zählt unter anderem der Aufbau einer elektronisch gestützten Wissensplattform zur Diagnose und Behandlung von Netzhauterkrankungen. Ebenso setzt sich die SVRG mit der Qualitäts- und Deontologiekommission der SOG für die Etablierung von Qualitätsstandards zur Behandlung von Netzhauterkrankungen ein.
Die Gruppe umfasst etwas über 50 Mitglieder.
Der Vorstand der SVRG besteht aus den folgenden Mitgliedern
- Dr. med. Martin K. Schmid, Luzern | Präsident
- Dr. med. Guy Donati, Genf | Vizepräsident
- PD Dr. med. Irmela Mantel, Lausanne | Kassierin
- Prof. Dr. Dr. med. Daniel Barthelmes, Zürich | Sekretär
- Prof. Dr. med. Matthias Becker, Zürich
- Dr. med. Corina Lang, St. Gallen
- Prof. Dr. med. Hendrik Scholl, Basel
- Prof. Dr. Dr. med. Martin Zinkernagel, Bern
Pressemitteilung
Brolucizumab: Novartis informiert proaktiv
- In prospektiven randomisierten kontrollierten Studien wurde der VEGF-HemmerBrolucizumab auch nach der Ladephase in Vier-Wochen-Injektionsabständen für verschiedene Indikationen geprüft. Novartis informierte, dass die Studien mit diesen Regimes gestoppt wurden.
- Grund hierfür ist ein sich aus den bisherigen Studiendaten ergebender Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für intraokuläre Entzündungen gegenüber den Vergleichsarmen.
- Es bleibt für die bisher zugelassene Anwendung unverändert wichtig, Brolucizumab innerhalb des Labels einzusetzen. Dies bedeutet: Keine Vier-Wochen-Intervalle nach der Loading Dose.
- Die SVRG erarbeitet derzeit eine entsprechende Kommunikation.
- Hier zur Medienmitteilung von Novartis (28. Mai 2021) Text: UNo
Optogenetische Therapie beim Menschen wirksam
Nature-Publikation zum ersten erfolgreichen Einsatz bei einem Patienten
Ein erblindeter Patient gewann durch eine optogenetische Behandlung einen Teil seines Sehvermögens zurück. Ein internationales Forschungsteam mit Letztautor Prof. Dr. Botond Roska publiziert diese Fallbeschreibung in «Nature Medicine». Prof. Roska ist mit Prof. Hendrik Scholl Direktor am Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie IOB Basel, Erstautor Prof. José-Alain Sahel arbeitet an der Sorbonne Paris; das internationale Forscherteam umfasst Mitarbeiter:innen in weiteren Pariser Kliniken, am Moorfields Hospital in London und an der Universität Pittsburgh.
Der mit der optogenetischen Methode behandelte 58-jährige Patient erhielt vor 40 Jahren die Diagnose Retinitis pigmentosa, in deren Verlauf er erblindete. Mehr als 70 bekannte Gene können diese Krankheit verursachen.
Bei der Optogenetik lassen sich lebensfähige Zellen in der Netzhaut durch Licht aktivieren und deaktivieren. Der genetische Bauplan für lichtempfindliche Proteine wurde durch einen Virusvektor in die erkrankten Netzhautzellen in ein Auge des Patienten eingebracht, das zweite Auge diente als Kontrolle. Die nach diesem Bauplan synthetisierten Proteine können Lichtreize in Signale umwandeln, die über den Sehnerven im ZNS weiterverarbeitet werden. Nach Verstärkung der Lichtsignale durch eine Spezialbrille kann der Patient auf einem weissen Tisch liegende Objekte erkennen (Abbildung Sahel/Nature), zählen, lokalisieren und berühren, wie die Forschenden um Botond Roska und José-Alain Sahel berichten. Auf der Strasse könne der Patient den Zebrastreifen erkennen und die Anzahl der Streifen zählen.
«Das ist ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg hin zu einer Therapie für Menschen mit genetischen Augenkrankheiten», sagte Prof. Roska, Basel (IOB) und Professor an der Universität Basel. Vor rund 13 Jahren berichteten er und sein Team erstmals, dass blinde Mäuse nach einer optogenetischen Behandlung wieder sehen konnten.
Die Behandlung erfordert ein intensives Training, um die geänderte Signalübertragung zentral richtig zu verarbeiten. Im beschriebenen Fall begann der Patient 4.5 Monate nach der Injektion mit der Spezialbrille, welche die empfangenen Signale verstärkt und auf die Retina projiziert. Ab dem 7. Monat nach Beginn des Trainings begann der Patient, über Anzeichen einer Sehverbesserung zu berichten, schreiben die Forschenden. Weil Retinitis pigmentosa-Patienten in den ersten Lebensjahren zunächst ein normales Sehen entwickeln, kann das Gehirn bereits auf Seheindrücke zurückgreifen, was diese Art der Therapie erleichtert. Sie verspricht noch keinen Visus auf Niveau Zeitunglesen oder Gesichtererkennen, aber ein verbessertes Zurechtfinden im Alltag und damit einen Gewinn an Lebensqualität. Nach diesem ersten Erfolg werden weitere Untersuchungen folgen müssen. Dennoch ist dieses Ergebnis ein grosser Meilenstein der Ophthalmologie.
Sahel JA, Boulanger-Scemama E, Pagot C, Arleo A, Galluppi F, Martel JN, Esposti SD, Delaux A, de Saint Aubert JB, de Montleau C, Gutman E, Audo I, Duebel J, Picaud S, Dalkara D, Blouin L, Taiel M, Roska B. Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nat Med. 2021 May 24. doi: 10.1038/s41591-021-01351-4. Epub ahead of print. PMID: 34031601.
Pressemitteilung IOB
Myope Makulopathie: Inzidenz in Europa
Grosse Kohortenstudie aus Deutschland am ARVO präsentiert
Das Thema « Myopieprogression » ist brisant, weil eine höhere Myopie mit dem Risiko einer späteren myopen Makulopathie einhergeht. Die Gutenberg Health Study aus Deutschland lieferte am ARVO Fünf-Jahres-Zahlen zur Inzidenz.1 Ebenfalls liegt von der gleichen Studiengruppe eine publizierte Arbeit vor.2 Die Zahlen und Ergebnisse sind nicht ganz die gleichen, deuten aber in dieselbe Richtung.
In der Bevölkerungsstudie wurden Daten von mehr als 15 000 Teilnehmern im Alter zwischen 35 und 74 Jahren analysiert; bei Personen einer Myopie von mindestens -6 D wurde die Makula aufgrund von Fundusfotos gemäss der internationalen Klassifikation META-PM beurteilt.
Gemäss der im British Journal of Ophthalmology publizierten Arbeit2 erfüllten 801 Augen von 519 Teilnehmern das Kriterium der Myopie von mindestens -6 D (mittleres Alter 51.0 Jahre) und hatten klassifizierbare Fundusfotografien. Unter ihnen wiesen 10.3% eine myope Makulopathie auf, weit überwiegend in Form einer diffusen Atrophie. Pro Altersjahr stieg das Risiko einer myopen Makulopathie um 7%. Auch die Ausprägung der Myopie spielte eine Rolle, wie am ARVO erwähnt wurde: hier stieg das Risiko pro Dioptrie über -6 D um 62%.
Die Inzidenz über 5 Jahre betrug gemäss der ARVO-Präsentation 3 Neuerkrankungen an myoper Makulopathie auf 1000 Einwohner (0.3%).
Bei den betroffenen Augen schritt die Makulopathie in 50% innerhalb der 5 Jahre fort.1
Fazit
- Die Inzidenz der myopen Makulopathie über 5 Jahre betrug in dieser grossen europäischen Kohortenstudie 0.3% der Bevölkerung von 34 - 74 Jahren.
- 7% der Personen mit Myopie über -6D entwickelten eine myope Makulopathie.
Je stärker die Myopie ausgeprägt war, desto höher das Risiko (OR 1.62 pro Dioptrie).
1. Hopf S, Heidt F, Korb C, et al. Five-Year cumulative Incidence and Progression of Myopic Maculopathy in the German population – results from the Gutenberg Health Study. ARVO 2021 abstract and video presentation
2. Hopf S, Korb C, Nickels S, Schulz A, Münzel T, Wild PS, Michal M, Schmidtmann I, Lackner KJ, Pfeiffer N, Schuster AK. Prevalence of myopic maculopathy in the German population: results from the Gutenberg health study. Br J Ophthalmol. 2020 Sep;104(9):1254-1259.
Weltnichtrauchertag 2021
Raucher haben ein 83% höheres AMD-Risiko
Am 31. Mai 2021 findet der Weltnichtrauchertag statt. Die WHO startet in diesem Rahmen "Commit to Quit", eine Einjahres-Kampagne. Auch aus augenärztlicher Sicht lohnt der Rauchverzicht unbedingt:
- Aktive Raucher haben eine um 83% höhere Inzidenz an AMD gegenüber Nichtrauchern (1)
- Das Kataraktrisiko ist bei aktiven Rauchern um 30% erhöht (2)
- Die Endokrine Orbitopathie wird bei Rauchern so häufig beobachtet, dass Rauchen als häufigster vermeidbarer Risikofaktor bezeichnet wurde (3)
- Nikotin als Neurotoxin erhöht das Glaukomrisiko (4)
- Trockene Augen werden bei Rauchern signifikant häufiger angetroffen (5)
Ein Rauchstopp senkt diese Risiken, sodass auch Augenärzte dazu ermuntern sollten. In Deutschland rufen die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft und ihr Generalsekretär Prof. Dr. med. Claus Cursiefen, dazu auf, Raucher auch bezüglich ihrer Augengesundheit zum Beenden des Nikotingenusses zu motivieren. Die Schweizer Krankenkassen führen hier auf, welche Massnahmen sie unterstützen.
Referenzen
1. Klein R. et al. The Prevalence of Age-Related Macular Degeneration and Associated Risk Factors. Arch Ophthamol. 128, 750-758 (2010).
2. Hae Jeong L. et al. Association between cataract and cotinine-verified smoking status in 11 435 Korean adults using Korea National Health and Nutrition Examination Survey data from 2008 to 2016. J Cataract Refract Surg. 46, 45-54 (2020).
3. Bartalena L, Piantanida E, Gallo D, Lai A, Tanda ML. Epidemiology, Natural History, Risk Factors, and Prevention of Graves' Orbitopathy. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:615993.
4. Rüfer F. Sekundäre Neuroprotektion beim Glaukom durch Lebensstiländerungen. Klin Monatsbl Augenheilkd. 237, 158–162 (2020).
5. Yu, K. et al. Systemic Conditions Associated with Severity of Dry Eye Signs and Symptoms in the Dry Eye Assessment and Management Study. Ophthalmology 2021 Mar 27;S0161-6420(21)00235-9.
Pressemitteilung DOG vom 27.05.2021
Interessanter Link: Optic Disc Drusen
The Optic Disc Drusen Studies (ODDS) consortium is an international alliance of researchers in optic nerve disorders with a special interest in optic disc drusen. Members are from 9 different countries worldwide; the coordination center is in Copenhagen, Denmark. The aim of the consortium is to provide an international forum for optic disc drusen research and clinical topics, where multicenter genotype-phenotype studies and structure-function correlation studies are performed in order to elucidate the mechanisms of optic disc drusen related visual loss.
The ODDS website provides insight in their research, for lay people as well as for professionals. Published papers of the group with short abstracts are listed. Coming soon is the section "pearls and pitfalls". Peter Maloca, IOB, is one of the members.
Kennen Sie den Jules-Gonin-Blog?
Im Blog « Entrevoir » der Fondation Asile des aveugles stellt Clémentine Fitaire Dr. Irmela Mantel drei Fragen zu «Revolutionen in der Netzhautbildgebung».
Dr. Irmela Mantel ist mitverantwortlich für die Medical Retina Unit in der Jules-Gonin-Augenklinik. Sie spricht von einer Revolution in der Netzhautbildgebung.
Hier der Link zu Imagerie de la rétine - Dre Irmela Mantel - Hôpital ophtalmique
Retina-Themen Frühjahr 2021
Eine neue Nomenklatur bei AMD, Phase-III-Ergebnisse zu Faricimab und die epiretinale Gliose sind Themen, über welche an aktuellen Kongressen viel zu hören ist.
Der Terminus CNV (choroidale Neovaskularisation) wird künftig «out» sein, so PD Dr. Katja Hatz, Binningen, und PD Dr. Peter Maloca, Basel, an einem Vortrag anlässlich der 5. Swiss Academy of Ophthalmology. Nach neuer Konsensus-Nomenklatur spricht man jetzt von MNV, makulärer Neovaskularisation.
Die okkulte CNV wird neu als Typ-1-MNV bezeichnet, die klassische CNV als Typ-2-MNV (Mischformen sind möglich) und die retinale angiomatöse Proliferation ist neu die Typ-3-MNV. Da die Nomenklatur auf Charakteristika der Bildgebung beruht, werden die Referenten auch in kommenden Workshops und Vorträgen und in ophta informieren.
Phase-III-Resultate zu Faricimab bei nAMD und bei diabetischem Makulaödem (DME) wurden an einem Kongress im Februar 2021 veröffentlicht.1,2 Der bispezifische Antikörper inhibiert VEGF-A und Angiopoietin-2 (Ang-2). Der Angiopoietin-Signalweg ist für die GefässstabilitÄt und Homöostase wichtig. TENAYA und LUCERNE verglichen bei nAMD fixe Injektionsintervalle von Aflibercept (alle 8 Wochen) und Faricimab (fixe Intervalle von 8, 12 oder 16 Wochen entsprechend der Läsionsaktivität bei Woche 20 und 24, 4 Ladedosierungen). YOSEMITE und RHINE sind Phase-III-Studien bei DME, mit personalisiertem und mit fixem 8-Wochen-Intervall für Faricimab und fixem Intervall für Aflibercept (im «personalisierten» Arm mit Sham-Injektionen zur Verblindung). Die Einjahres-Resultate ergaben beim Visus Noninferiorität, bei anatomischen Endpunkten Vorteile für Faricimab. Bis zu 52 % der Patienten kamen mit einem 16-Wochen-Intervall aus.
Anlässlich der Augenärztlichen Akademie Deutschland (AAD) informierte der Berufsverband der Augenärzte Deutschlands die Öffentlichkeit über die epiretinale Gliose (Macular pucker). Wie bei der AMD, über sich im Netz eine Flut an Informationen findet, können Linien verzerrt erscheinen und der Visus abnehmen. Die Therapie der epiretinalen Gliose unterscheidet sich dagegen völlig. In ausgeprägteren Fällen steht die Vitrektomie zur Diskussion, um die Membranen abzulösen.
Referenzen
Heier J, et al. Faricimab in neovascular age-relatied macular degeneration, TENAYA and LUCERNE Study Results.
Wykoff C, Faricimab in DME, YOSEMITE and RHINE Studie results, Vorträge am Kongress Angiogenesis, Exudation, and Degeneration, Bascom Palmer Eye Institute (Miami), 13.02.21
Nature-Beitrag von PD Dr. Peter Maloca, IOB Basel
Licht in die Black Box geworfen
In der Retinadiagnostik ist die Artificial Intelligence angekommen. Mithilfe von Deep Learning-Mechanismen können Pathologien erkannt werden, ohne vorab zu definieren, wonach gesucht werden soll. Die diagnostische Genauigkeit der AI liegt dabei höher als die von Experten. Aber welche internen Rechenoperationen sich im Hintergrund abspielen, gleicht jedoch in der Regel einer Black Box. Im Nature-Beitrag von P. Maloca und Arbeitsgruppe (Communications Biology 4, 05.02.2021) wird eine Applikation vorgestellt, die zu transparenteren Maschinenlernprozessen führen und damit auch Anwendungen weiter optimieren könnte.
Versorgung einer rhegmatogenen Amotio retinae: Aktuelle Stellungnahme deutscher Fachgruppen
Stellungnahme von DOG, BVA und der Retinologischen Gesellschaft (Deutschland)
Im Oktober 2020 haben drei deutsche ophthalmologische Fachgesellschaften eine gemeinsame Stellungnahme zur zeitlichen Planung der Versorgung einer rhegmatogenen Amotio formuliert. Seit Januar 2021 ist sie im OPHTALMOLOGEN publiziert (Springer).
PDF der Stellungnahme vom Stand Oktober 2020 (auf der Website der DOG, ausserhalb der redaktionellen Verantwortung der SOG).
Mehr Aktuelles aus 2020 finden Sie im Archiv
Platinum Sponsor
Gold Sponsor
Sponsor
